Bases Biológicas
Biologia das Plaquetas
Prof. Dr. Renato Rossi Jr.
História
A identificação das plaquetas como uma classe de corpúsculos do
sangue foi descrita por Bizzozzero (1882), a importância de
plaquetas para a formação do coágulo e do início da hemostasia foi
informada primeiro por Eberth e Schimmelbusch (1888). Outro marco
importante na pesquisa
das plaquetas foi colocado por Aschoff (1925), que expressou a
opinião de que existem
duas chaves para a compreensão de trombogenesis:
1) Agregação das plaquetas como acontece
em um trombo, só ocorre contanto que o sangue esteja fluindo.
2)Formação de fibrina não é um evento primário em trombose, mas é
precedido por mudanças importantes dos elementos
corpusculares do sangue.
Descrição
Plaquetas são os componentes
corpusculares menores do sangue humano (diâmetro 2-4µm) - o
número fisiológico varia de 150.000 a 300.000/mm³ sangue.
A origem de plaquetas é a medula óssea onde megacariócitos - como os
resultados de proliferação de uma célula progenitora - liberam
plaquetas como o produto final de protrusões de suas
membranas e citoplasma. A forma típica das plaquetas é
discóide, em ativação eles sofrem uma mudança de forma a uma forma
globular com projeções e pseudópodes.
Membrana e
Receptores
A cobertura das plaquetas consiste em uma membrana dupla
fosfolipídica típica. Embutido nesta estrutura de líquido é tipos
diferentes de glicoproteinas (GP) - os receptores para ativação e
interação com outras celas.
GPIb/IX medeia adesão das plaquetas para colágeno e camada
subendothelial
(COL) parar fator de
vonWillebrand (vWf)
GPIa medeia adesão de plaquetas por ligar a COL.
GPIIb/IIIa serve como o local que liga
moléculas adesivas que possuem um Arg-Gly-Asp-X =RGDX peptide
como por exemplo
fibrinogênio,
GPIIb/IIIa mediam a
interação entre plaquetas ou entre plaquetas e células
tumorais.
Citoesqueleto das Plaquetas e Sistema Microtubular
(MTS)
Actina (10-20%) e miosina (15-20%) como as proteínas principais
formam uma cadeia tridimensional pelo citoplasma das plaquetas. Uma
segunda cadeia bidimensional de fibras de actina menores como um
esqueleto da membrana, responsável pela forma discóide da plaqueta
ativada. Além disso, um pacote marginal de microtubulos (MTS) apóia
o esqueleto da membrana de actina mantendo esta forma de discóide.
Sistemas de membrana
Perto do MTS, um sistema de membrana, é localizado um sistema
tubular denso nomeado , (DTS). O DTS serve como uma piscina para o
cálcio no interior da plaqueta e é o compartimento principal de
acumulação e síntese de
tromboxano pois é o
local onde o ciclooxigenase
(COX) é localizada. A proximidade para o MTS sugere sua
origem como um reticulo endoplasmatico liso, analógico ao reticulo
sarcoplasmatico em tecido muscular. Cercando a zona da organella
existe um sistema de
membrana com invaginações da membrana da plaqueta. Considerando que
este sistema é conectado à superfície da plaqueta, é chamado o
sistema canalicular
aberto (OCS) e oferece capacidade adicional
para a membrana durante ativação, quando a relação de
superfície-para-volume aumenta.
Organelas
As organelas são distribuídas uniformemente no citoplasma das
plaquetas. Mitocondrias servem como fonte de energia, desde que as
plaquetas cubram a despesa de energia através de fosforilação
oxidativa, semelhante a outras celulas. A maioria das organelas é
sem dúvida composta por
grânulos de armazenamento (~40/plaqueta). Alfa-grânulos contêm
fibrinogenio, trombospondina, F V, fator von Willebrand,
beta-tromboglobulina (ß-TG), fatores plaquetários 4 (PF4), etc.
Corpos densos contêm cálcio, serotonina, nucleotides de adenina,
etc. As plaquetas
ativadas lançam o seu
conteúdo e contribuem
com as interações diversas com outras plaquetas ou outras celulas.
Componentes fisiológicos das Plaquetas
§ PDGF (Fator de crescimento derivado das Plaquetas)
§ TGF-a
& b (Fator de crescimento transformador alfa e beta)
§ EGF (Fator de crescimento epitelial)
§ FGF (fator de crescimento de fibroblastos)
§ IGF (fator de crescimento semelhante a
Insulina)
§ PDEGF (fator de crescimento de epitelial derivado de plaquetas)
§ PDAF (Fator Angiogênico derivado de plaquetas)
§ Atração e concentração alta de leucócitos (neutrófilos,
eosinófilos)
§ Atração e concentração alta de macrófagos e outras celulas de
fagocitose, para o debridamento biológico.
§ Histamina, Serotonina, ADP, Thromboxano A2, e outros agentes
vasoativos de quimiotaxia.
§ Concentração de plaqueta alta e concentração de fibrinogênio
nativa para hemostase.
Fatores de crescimento que participam da Reparação Tecidual
1 - Fator de Crescimento Epitelial
53-amino cadeia ácida de polipeptidio liberado durante degranulation
de plaqueta
Estimula a
reepitelização, angiogenesis, e atividade da colagenase
2. Fibroblast Crescimento Fator
Estimula angiogenesis
Estimula proliferação das celulas
endoteliais
Estimula síntese de colágeno
Estimula contração da ferida
Estimula síntese de matriz
Estimula epitelização
Produz fator de crescimento
dos queratinocitos
3. Fator de Crescimento
derivado de Plaqueta
Produzido pelos grânulos
alfa da plaqueta
Activa TGF-b
Estimula neutrófilos e
macrófagos
Estimula quimiotaxia
Estimula mitogenesis de
fibroblastos e células de músculo liso
Estimula síntese de colágeno e
atividade de colagenase
Estimula angiogenesis
4. Fator de Crescimento transformador - Beta
Encontrado nos grânulos de
alfa da plaqueta
Estimula monócitos para secretar FGF,
PDGF, Fator de Necrose de Tumor - Alfa (TNF-a),
e Interleucina-1
Estimula quimiotaxia de
fibroblastos e proliferação
Estimulator Potente de síntese
de colágeno
5. Fator de Crescimento transformador - Alfa
Variante do Fator de
Crescimento Epitelial
Produzido por plaquetas
ativadas, macrofagos, e queratinocitos
Estimula células mesenquimais,
epiteliais, e crescimento de células
endoteliais
6. Interleucina - 1
Estimula proliferação de
limfócitos
Influencia a
atividade da colagenase
Reparação Tecidual
Tipos de reparação
tecidual:
Reparação por primeira intensão ou Primária - Acontece quando uma
ferida já está fechada dentro de alguns horas após sua criação.
Extremidades da ferida são cirurgicamente
ou mecanicamente aproximadas, e o metabolismo do colágeno
provê força a longo prazo.
Reparação por segunda intensão ou Secundária - Acontece quando uma
ferida mal delineada
permanece aberta e perca a proteção contra a
infecção da ferida. Isto exige uma maior formação de colágeno
e uma maior dificuldade da epitelização.
Fases De Cura de Ferida:
Coagulação
As plaquetas são as responsáveis pela hemostasia essencial.
Os grânulos alfa
das plaquetas produzem fatores de crescimento
(PDGF, TGF-b, Plaqueta fator IV), que iniciam a
cascata curativa da ferida
atraindo e ativando fibroblastos, células
endoteliais, e macrófagos.
Corpos densos das plaquetas armazenam aminas
vasoativas (serotonina) as quais aumentam a permeabilidade
vascular.
A Fibrina que deriva de fator
(Fibrinogênio), é essencial para a cura
porque provê a matriz na qual celas podem migrar.
Inflamação
Aguda
Complementa a ativação
Infiltração da ferida por granulócitos (24-48 horas do dano). Isto
acontece por quimiotaxia pelo lançamento de mensageiros químicos de
plaquetas. A função principal de granulócitos é remover bactérias e
células mortas da ferida.
Inflamação Crônica
Aparecimento de monócitos - macrófagos na ferida (48-72 horas de
dano). Esta célula é um fagócito e é o produtor primário de fatores
de crescimento
responsáveis pela proliferação de matriz de extracelular, músculo
liso, e celas de endoteliais que resultam em angiogenesis. Estas
células aparecem por quimiotaxia através da atração de fatores
como complementos, IgG , colágeno, citocinas, fatores IV de
plaquetas, e fatores de
crescimento de plaquetas (PDGF & TGF-b).
Aparecimento de
linfócitos.
Migração de Fibroblastos e Síntese de colágeno
Estimulação através de fatores de crescimento.
Migração de células
mesenquimais na ferida.
Síntese de Colágeno .
Colágeno provê força e integridade para todos os tecidos.
§ Colágeno Tipo I - componente estrutural de ossos, tecido mole , e
tendões
§ Colágeno Tipo II - componente estrutural da cartilagem
§ Colágeno Tipo III -
em associação com Tipo I
§ Colágeno Tipo IV - componente estrutural de membrana
§ Colágeno Tipo V - na córnea.
Angiogenese
Formação de vasos sanguíneos novos. Este processo é iniciado por
TGF-b e outro fator de crescimento
e é contínuo ao longo das
fases curativas.
Epitelização
Formação de epitélio
diferenciado que provê uma barreira entre ambientes internos e
externos.
Remodelação
Síntese de colágeno contínua e desarranjada.
Remodelando a matriz fibroblastos, granulocitos, e macrofagos
produzem metaloproteinases
que são necessárias
para a degradação do colágeno.
Inibidores de Metaloproteinases são produzidos por TGF-b que termina por estabilizar a cicatriz.